乳腺癌患者基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1资料深入研究的资料不仅证实了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）萨拉诺华倡议贝伐珠肌肉注射的方案可用以前列腺癌症状二线保持稳定治疗法，两个预先指定的亚三组深入研究[分别基于BRCAm静止状态和共同点重新分配缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的无症状结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关切范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物关键作用成因，看BRCA遗传与HRD的关系。结合随之更新的流行病学资料深入研究HRD关的检查的具体应用和流行病学价值。程玺 大学教授，复旦大学附属医院内科主任护士 大学教授，天津防癌该协则会内科校友则会主任委员，南京市护士该协则会内科学护士校友则会主任委员 ，南京市医学则会内科各个领域理事则会菁英主任委员，南京市医学则会涉外卫生保健任则会长菁英主任委员，国际上内科该协则会（IGCS）则分会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等新闻周刊检核专家。1. 从BRCA1/2遗传说到PARPi的关键作用成因PARP是整修DNA双螺旋受损的更为关键性激酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP激酶介导的DNA双螺旋受损整修简而言之时，并未整修的DNA双螺旋受损在DNA镜像时将转成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个简而言之顺隆进行整修，1）共同点重新分配（homologous recombination，HR）简而言之；2）非共同点前端整修简而言之。相较于后者，HR简而言之由于使用的是大姐性染色体上对应的并未受损基因序列作为模板顺隆进行精准镜像，从而是一个多种类型的整修简而言之，DSBs可以高效准确地受益整修。位于17号性染色体的BRCA1遗传和13号性染色体的BRCA2遗传，它们UTF-的BRCA是HR简而言之中的的更为关键性蛋白之一，BRCA蛋白特性的缺失则会致使HR简而言之并不需要正常人运转，其中的BRCA1/2遗传突变则是激起BRCA蛋白特性缺失从而致使HR简而言之特性毁损的常见理由。BRCA1/2遗传突变的细胞膜则会开幕非共同点前端整修系统，这一简而言之是细胞膜导致紧急情况时使用的突发事件措施，使用非共同点DNA全面性地将DSBs整修，从而阻止全面性的伤害。这种软弱的方式，由于使用非共同点DNA整修，致使大量的遗传整修错误，损失并不需要受益正确地整修，错误随之地获益，再一致使细胞膜死亡。PARPi可通过这种协同致死关键作用对BRCA遗传缺陷的前列腺癌症状起到高效的防癌关键作用，我们将这样的关键作用机制称为“协同致死”。PARPi在BRCA1/2遗传突变症状中的的在多项资料深入研究中的被证实。其中的激起最大轰动的是SOLO1资料深入研究，这是第一项赞誉PARPi（萨拉诺华）用以空投BRCA1/2遗传突变的中叶前列腺癌含锂化学治疗后二线保持稳定治疗法的随机、测试者、低剂量对应的国际上多中的心的大型Ⅲ期流行病学资料深入研究，其中的BRCA1/2遗传突变作为资料深入研究入三组的标准之一起到了正确地挑选症状的关键作用。共若按391亦然中叶前列腺癌、尿道癌和上皮细胞腹腔癌症状按照2∶1的比亦然分别给与萨拉诺华和低剂量的治疗法。给与治疗法3布尔格萨拉诺华三组中的仍有60%的症状并未暴发疾病困难重重，低剂量三组中的的比亦然为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中的位随访41个年初时，萨拉诺华三组仍有有约一半的症状并未病情恶化，关的深入研究假设中的位无困难重重生存期（PFS）相对来说低剂量三组延长36个年初。2.从BRCA遗传到HRD的跨越早在1990s就发现BRCA与病变胰腺癌和前列腺癌的家族发病后果关的，便的10多年的资料深入研究更是延续了BRCA在细胞膜分化全过程中的对于维护性染色体的构件和均衡性的关键性关键作用。起初我们用HRD来描述带有BRCA1/2遗传遗传突变的症状表现非同露的并不需要通过正确地的HR自营来整修DSBs的静止状态。然而随着资料深入研究的深入我们发现HR自营中的其他遗传的遗传突变、基因表达遗传学的改变乃至一些目前并不需要确认的成因比方说则会致使HRD，假定HRD的细胞膜将并不需要正常人整修DNA的受损，再一表现为遗传三组构件和数量的不均衡。2019年在ESMO筹备则会议上公布的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1的资料深入研究最近，二线选用贝伐珠肌肉注射顺隆进行保持稳定治疗法加用萨拉诺华将引人注意增加中叶前列腺癌症状（ITT成年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚三组深入研究非同示在其三组织BRCA遗传突变（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD无症状（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚三组中的较之于贝伐珠肌肉注射单药保持稳定治疗法，贝伐珠肌肉注射倡议萨拉诺华三组的成年人PFS讨价还价更相比。此外，成年人资料的深入研究非同示在806名受试者中的HRD无症状（PALOLA-1使用的是 Myriad公司的遗传瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42忽视是HRD无症状）的症状有387亦然（占总总成年人48%），其中的其三组织BRCA1/2为遗传突变（tBRCAm）的症状有235亦然（占总总成年人29%），HRD无症状的非其三组织BRCA1/2遗传突变（non-tBRCAm）的症状有152亦然（占总总成年人19%）。即通过检查HRD致使的遗传不均衡性可必要假设额外大约20%的症状，从PARPi中的引人注意讨价还价的症状可从20%的BRCAm成年人到50%的HRD成年人。破天荒发布的另一项Ⅲ期随机、测试者、低剂量对应流行病学试验PRIMA的资料深入研究结果比方说纳入了针对HRD亚三组的深入研究。通过Myraid公司的My Choice HRD test判断症状假定HRD的前列腺癌成年人中的，空投BRCA1/2遗传突变的症状给与尼拉诺华的中的位PFS为22.1个年初，使用低剂量的成年人中的位PFS为10.9个年初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2并未暴发遗传突变的HRD症状给与尼拉诺华治疗法的PFS为19.6个年初，低剂量三组为8.2个年初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1成年人深入研究结果基本一致，PRIMA资料深入研究再一入三组的733亦然症状若按373亦然（50.9%）症状假定HRD。3. 审核共同点重新分配整修缺陷的动物标记物BRCA1/2遗传的遗传突变以及症状对锂类药物的诱发可成功假设PARPi治疗法引人注意的成年人。此外，还可深入研究HR自营中的关的遗传的遗传突变起到作用假设PARPi的目的。2019年ASCO上发布的Ⅱ期流行病学试验TOPARP-B的资料深入研究资料提醒HR自营中的除BRCA1/2大部份，几个更为关键性遗传如ATM、CDK12和PALB2比方说可不同高度假设冠心病阉割抵抗型癌（mCRPC）症状对PARPi的总合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期流行病学试验PROfound资料深入研究资料非同示空投BRCA1/2或ATM遗传突变的mCRPC症状，PARPi萨拉诺华与雅杂鲁胺或阿比特龙是相对来说，主要资料深入研究终点外科无困难重重生存期引人注意增加（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型遗传遗传突变的深入研究中的，非同示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传都似乎与萨拉诺华延长PFS的关的。有资料深入研究非同示，通过检查共同点重新分配信号自营中的各关的遗传的遗传突变，可检查非同露大大约30%的胚系共同点重新分配遗传遗传突变（HRRm）。上述说明的通过检查上游遗传遗传突变或者仔细观察症状对锂类药物的引人注意度来判断症状有否假定HRD大部份，另一种被亦称遗传瘢痕检查的作法可用以审核HRD致使遗传不均衡的相当严重高度来假设症状对PARPi的。遗传瘢痕检查主要包括三种作法学：微阵列比较遗传三组驯化（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核酸多态性的分子动物学深入研究，以及基于遗传突变特征的分子动物学深入研究（mutational signatures）。目前应用流行病学资料深入研究的两种遗传瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）原则上为通过基于单核酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的分子动物学深入研究。Myraid公司的myChoice HRD和Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH原则上是通过若按算遗传三组中的的性染色体异常来对遗传三组的不均衡高度顺隆进行审核，差异在于各自的算法。Myraid公司的myChoice HRD通过深入研究性染色体的3种异常——端粒酶的等位遗传不均衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个这两项在比对中的非同露现的数量，≥42分定义为HRD无症状。Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入研究性染色体杂合性丢失占总整个遗传三组的比亦然，≥16% LOH 定义为HRD无症状。只能指非同露的是无论是Myraid还是Foundation，上述说明各自的遗传瘢痕若按算结果亦有结合BRCA1/2遗传的遗传突变静止状态，再一给非同露针对HRD静止状态的审核。另外我们只能关切到即便使用遗传瘢痕检查来审核遗传三组的静止状态也并非并不需要完全假设症状对于PARPi的诱发。有关BRCA1/2的回复遗传突变或者二次遗传突变则强调了比对的时效性对于督导假设药物的关键性普遍性。有资料深入研究路透社所有暴发锂耐药前列腺癌症状有接近一半的比亦然是由于在给与锂类药物治疗法的全过程中的非同露现了BRCA特性的稳定下来。因此对首次取样的其三组织顺隆进行遗传瘢痕检查的结果并不需要代表当前症状人体内的静止状态。4. 总结通过BRCA1/2遗传的遗传突变或判断症状对于锂类药物引人注意来假设PARPi的依旧是目前流行病学上较为行之必要的手段。我们也只能倚重随之更新流行病学资料深入研究资料的应运而生，通过HRR遗传突变检查和遗传瘢痕检查来反应HRD静止状态可必要假设前列腺癌症状使用PARPi的。目前国内尚无实战经证明可必要假设PARPi的遗传瘢痕检查试剂盒，但是除此以外的厂家正在紧锣密鼓地合作开发中的，有基于SNP顺隆进行分子动物学深入研究来起到作用对HRD的审核，也有无论如何通过以遗传突变特征的分子动物学深入研究为突破口。只能指非同露无论使用何种作法学来起到作用HRD检查，再一必然则会亲身经历严格设若按的回顾性和/或必要性流行病学资料深入研究的证明。在才则会资料的途中的，我们并非只能充作旁观者，探寻诸如HRRm对于假设PARPi的关键作用比方说则会有助于我们更佳地理解HRD与PARPi的关系。